用于前列腺癌治疗的达沙替尼脂质体的研究

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达沙替尼(Dasatinib)作为第二代酪氨酸蛋白激酶抑制剂,临床用于成人髓系或淋巴系慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)的治疗。其中,达沙替尼对SRC和LYN激酶具有较好的抑制作用,而这两种激酶在前列腺癌细胞中高表达,因此达沙替尼在前列癌的II期临床试验中表现出较好疗效。但是达沙替尼水溶性差,口服生物利用度低,高剂量用药会带来较严重的不良反应。为此,本论文运用脂质体作为药物输送载体,将达沙替尼稳定包封在脂质体中,制备成一种高载药量、可静脉注射给药的新制剂,提高达沙替尼的生物利用度,并在此基础上,探讨脂质体药物释放速率的调控方法及其对药物体内药代动力学和药效学的影响。通过对达沙替尼的理化性质研究,我们选取p H=3.6醋酸-醋酸钠缓冲液为溶剂,用于溶解达沙替尼;以氢化大豆磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2K)为脂质材料,采用铵盐主动载药法,制备了平均粒径在90nm以下、PDI小于0.1的达沙替尼脂质体。为了考察脂质体内水相中反离子的价态对达沙替尼脂质体释放速率的影响,论文比较了二价的硫酸铵和一价的甲基磺酸铵为内水相时,在两个不同的p H值(p H 5.5和p H 7.5)下,制备得到的达沙替尼脂质体的释放速率,并测定了脂质体的粒径和包封率。结果表明,两组达沙替尼脂质体的载药量均可达3.2mg/m L,包封率均高于95%;在两组p H条件下,硫酸铵组的体外释放速率均慢于甲基磺酸铵组。其中,以p H 5.5硫酸铵为内水相的达沙替尼脂质体缓释效果最明显。在40%(w/v)白蛋白-生理盐水溶液中,该处方累积释放度仅为20%。PC-3细胞药效学研究结果表明,达沙替尼脂质体在10n M下即可抑制前列腺癌细胞的增殖;当药物浓度高于1μM时,抑制作用不再随药物浓度增加而提高。两组脂质体的细胞水平药效无显著性差异。正常SD大鼠体内药动学研究结果表明,静脉注射(10mg/kg)达沙替尼硫酸铵脂质体和甲基磺酸铵脂质体,其终末半衰期分别为和(5.75±2.25)hr和(7.15±1.73)hr,生物利用度分别为(611.5±72.5)μg/ml*h和(227.8±39.6)μg/ml*h,均显著高于达沙替尼注射液的生物利用度(0.401±0.048)μg/ml*h。静脉给药后,在大鼠心、肝、脾、肺、肾等组织中均可以检测到达沙替尼。在PC-3前列腺癌裸鼠模型中,与空白对照组相比,两组达沙替尼脂质体,对前列腺肿瘤生长具有显著的抑制作用,但组间无显著差异。本论文制备的达沙替尼脂质体,具备高载药量和高包封率的优点,在一定程度上实现了达沙替尼的缓释,有效提高了达沙替尼的体内生物利用度。为达沙替尼用于前列腺癌治疗的研究,提供了一种有效的体内输送手段和制剂。凭借脂质体自身所具有的良好生物相容性、稳定性以及可进行表面功能化修饰的特点,论文工作为靶向分子及蛋白修饰的达沙替尼主动靶向制剂的研究提供了基础。此外,通过改变主动载药梯度中铵盐反离子的价态,调控脂质体内水相中药物的释放速率的研究,也为脂质体纳米药物的控释提供了参考。
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