酸和力学双感知受体G蛋白偶联受体68调控软骨损伤修复的分子机制研究

来源 :华东师范大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:varylife
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软骨损伤是一种临床常见的关节疾病,目前尚无完全修复软骨损伤的方法。关节软骨是一种机械敏感组织,适量的力刺激可以保护关节。最近有研究表明,细胞膜受体Gpr68不仅是一个p H感知受体,还是一个力学感知受体。为了明确Gpr68是否可以促进软骨修复,并以此为靶标治疗关节软骨损伤,我们进行了以下研究。在本项研究中,我们构建了软骨损伤模型,与野生型小鼠(Gpr68+/+)相比,Gpr68敲除小鼠(Gpr68-/-)软骨损伤的修复明显减慢,软骨基质合成标志物II型胶原(Col2a1)、聚集蛋白聚糖(Acan)和表面区域蛋白(Prg4)等的表达明显减少,且Gpr68的缺失会增加软骨损伤诱发的疼痛。体外细胞实验结果显示,缺失Gpr68的关节软骨前体细胞分化被抑制,肥大进程被促进。相反,我们用Gpr68的激动剂Ogerin处理关节软骨前体细胞,发现软骨细胞分化效果显著增强。此外,Micro-CT结果表明,Gpr68的激动剂Ogerin在C57BL/6软骨损伤小鼠模型中,能显著增加软骨下骨的再生,促进软骨的损伤修复;组织学染色结果显示,Ogerin显著提高软骨修复的微观评分,并且软骨合成标志物Col2a1和Prg4的积累明显增加。最后,我们对Gpr68调控软骨损伤修复的机理进行了初步探索,发现激活Gpr68可以抑制炎性细胞的浸润,招募骨髓间充质干细胞(BMSCs)并促进其向软骨细胞分化,激活软骨细胞Creb的磷酸化,进而上调Prg4、Col2a1的表达,最终促进了软骨的修复。同时,我们发现Ogerin可以促进人骨髓间充质干细胞的迁移,并在体外维持人软骨细胞的表型。这些结果表明,酸和力学双感知受体Gpr68不仅可以缓解软骨损伤引起的疼痛,还能够通过调节抗炎功能、招募BMSCs和改善细胞外基质成分在软骨保护和再生中发挥重要作用,可以作为缓解软骨损伤疼痛和促进损伤软骨修复的药物靶标。Gpr68的激动剂Ogerin可以提高受损软骨的修复能力,有效减轻软骨损伤引起的疼痛,具有被开发成治疗软骨损伤的药物潜力。
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